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Verständnis der Genetik von MS 2015-04-08T14:24:18+00:00

Graeme Stewart, Westmead Hospital, Sydney, und Trevor Kilpatrick,
Royal Melbourne Hospital, Melbourne, Australien

Multiple Sklerose ist eine komplexe Erkrankung, die nicht nur durch eine einzige Ursache begründet wird, sondern von vielen Faktoren beeinflusst wird. Genetische oder erbliche Faktoren sind wichtig, jedoch spielt auch die Umweltbelastung eine Rolle. Dies unterscheidet MS von sogenannten „einfachen” genetischen Erkrankungen, bei denen die Krankheit durch ein Defizit in einem einzigen Gen verursacht wird. Am vererbten Risiko für MS sind wahrscheinlich mehrere Gene beteiligt (vielleicht 5-10), die miteinander sowie mit Umweltfaktoren interagieren. Die Forschung zur Genetik von MS umfasst daher die Suche nach Genen, die zur Anfälligkeit und/oder zur Schwere und anderen Aspekten der Erkrankung beitragen. In der jüngeren Vergangenheit hat sich die Genetikforschung auch auf die Untersuchung vererbter Abweichungen bei der Reaktion auf Behandlungen ausgedehnt (Pharmakogenetik).

Woher weiß man, dass Gene bei MS eine wichtige Rolle spielen?

Seit vielen Jahre ist klar, dass nahe Verwandte einer Person mit MS ein höheres Krankheitsrisiko haben, und je näher sie genetisch verwandt sind, desto höher ist das Risiko. Nicht blutsverwandte Familienmitglieder (wie Ehemann oder Ehefrau) weisen kein erhöhtes Risiko auf, die Kinder aus Ehen, bei denen beide Elternteile MS haben, sind jedoch einem besonders hohen Risiko ausgesetzt. Eine große Studie mit MS- Patienten, die im Alter von weniger als einem Jahr adoptiert wurde, zeigte eindeutig, dass das Risiko zumgrößten Teil auf genetische Faktoren zurückzuführen ist und nicht auf die Umwelt.
In den 1970er Jahren gab es einen Durchbruch mit der Entdeckung eines starken Zusammenhangs zwischen MS und Genen, welche die Immunzellfunktion steuern, bekannt als HLA-Gene. Bei Menschen nordeuropäischer Herkunft besitzen ungefähr 60 Prozent mit MS dieselbe Art des HLA- Gens, eine Art, die nur bei 20 Prozent der Gesamtbevölkerung vorkommt. Diese Beziehung zwischen MS und einem genetischen Marker sowie andere Verbindungen bilden einen wichtigen Teil davon, was wir mit “Genetik der MS“ bezeichnen. Mit dem Humangenomprojekt, das zu einer vollständigen Entschlüsselung der menschlichen Chromosomen führt, und mit den Technologiefortschritten für eine zügige Typisierung vieler Gene befassen sich viele Forschungsgruppen weltweit an der Genetikforschung.

Wie erfolgt der genetische Einfluss?

Gene enthalten Informationen, die wir von unseren Eltern erben, und diese Informationen werden zu Bildung von Proteinen verwendet. Proteine sind Bausteine aller lebenden Zellen: manche liefern grundlegende Baumaterialien, andere steuern die Aufschlüsselung von Energiequellen und Abfallprodukten; manche agieren als wichtige Botenstoffe, manche erkennen und zerstören Bakterien und Viren, und andere sind Hauptregulatoren, welche die Aktivität der Gene und deren Fähigkeit zur Produktion anderer Proteine steuern.

Eine Anfälligkeit für bestimmte Erkrankungen, insbesondere diejenigen, die direkt von den Eltern auf das Kind übertragen werden können, tritt auf, wenn abnormale Gene entweder im Sperma oder in den Eiern kopiert werden und daher zur Beibehaltung der Expression abnormal funktionierender Proteine und damit zu Erbkrankheiten führen. Im Falle von MS und anderen komplexen Erkrankungen ist es wahrscheinlicher, dass kaum merkliche Veränderungen in der Struktur und Funktion einer Verbindung von Proteinen maßgeblich sind, und nicht eine verheerende Mutation bei einem einzigen Protein. Diese Verbindungen erhöhen das Risiko einer Erkrankung, stellen jedoch nicht die einzige Ursache dar. Umweltfaktoren spielen ebenso eine Rolle.

Viele der durch Gene produzierten Proteine üben ihren Einfluss nicht isoliert aus, sondern als Teil von Bahnen, ähnlich wie Zahnräder in einem Fließband. Wie in der Industrie ist es möglich, ein einzelnes, kleines Problem auszugleichen; wenn an einer Bahn jedoch mehrere aufeinander folgende Defizite auftreten, oder alternativ Defizite sowohl in den Primär- als auch Sekundärbahnen, dann kommen die offenkundigeren Anfälligkeiten zum Vorschein; im Wesentlichen kommt es zu einem Vervielfältigungseffekt. Wenn des Weiteren Defizite bei den regulierenden Proteinen bestehen, so üben diese aller Wahrscheinlichkeit nach entweder Einfluss auf mehrere Punkte in einer einzigen Bahn oder in mehreren Bahnen aus.

Unterschiedliche Anfälligkeit für komplexe Erkrankungen bei Individuen ist eine Folge genetischer Vielfalt, die von zwei Hauptfaktoren abhängt. Erstens ist der genetische Aufbau eines Kindes eine Mischung dessen, was jedes seiner Elternteile zur Verfügung stellt. Zweitens können Teile der DNA, die von einem der Elternteile stammen, vertauscht werden oder zu dem Zeitpunkt, an dem sich Sperma oder Eier bilden, neu kombiniert werden, was potentiell zu noch größerer Vielfalt führt. Mehr als eine geringfügige Abweichung bei einer Genkodierung für ein bestimmtes Protein kann zu einer erhöhten Anfälligkeit führen. Zusätzlich könnten verschiedene Kombinationen geringfügiger Abweichungen in verschiedenen Genen entweder in einer einzigen Bahn oder in sich gegenseitig beeinflussenden Bahnen die Anfälligkeit erhöhen. Diese Einflüsse können auch bei einem bestimmten Zelltyp oder zwischen sich gegenseitig beeinflussenden Zellen ausgeübt werden. Es können zum Beispiel Abweichungen am Werk sein, entweder in den Immunzellen oder in den Zellen innerhalb des Gehirns oder des Rückenmarks, die sie bekämpfen. Dies würde erklären, warum keine genetische ‘Unterschrift’ die Anfälligkeit für MS überträgt. Dies erklärt ebenfalls, warum komplexe Erkrankungen wie MS normalerweise nicht direkt von den Eltern auf das Kind übertragen werden, sondern statt dessen durch die einzigartige genetische ‘Mischung’ gesteuert werden, die jeder beliebige Mensch hat.

Warum wird so viel Forschung zur Genetik von MS betrieben?

Die Suche nach den MS-Genen ist wichtig, weil ihre Entdeckung entscheidende Informationen darüber bringen wird, welche biologischen Mechanismen die Erkrankung beeinflussen. Dies wird zu einem besseren Verständnis über die Ursachen von MS führen, sowie zur Entwicklung neuer Ansätze für Behandlung und Prävention. Es besteht die echte Hoffnung, dass in Zukunft Gentests die Wahrscheinlichkeit eines Nutzens (oder Nebenwirkungen) einer bestimmten Behandlung vorhersagen können und dadurch eine besser auf jede

Welche Gene eignen sich für eine Untersuchung bei MS am besten?

Mit vielleicht 5-10 Genen unter den 30.000 bekannten Genen des menschlichen Genoms scheint die Suche vielleicht unmöglich. Das derzeitige Wissen über MS hilft jedoch den Forschern, sich auf bestimmte Gengruppen zu konzentrieren.

Es wird vermutet, dass MS ein Beispiel für eine Autoimmunerkrankung ist, eine Gruppe von Erkrankungen, die auftreten, wenn das Immunsystem – das für den Schutz gegen Bakterien und Viren von außerordentlicher Bedeutung ist – fälschlicherweise die körpereigenen Gewebe angreift. Bei MS richtet sich dieser Angriff auf das Gehirn und das Rückenmark. Es ist daher wahrscheinlich, dass Gene, welche die Anfälligkeit für MS verändern, Gene zur Steuerung der Immunzellen enthalten, die diesen Angriff auslösen. Gene, die den Schädigungsgrad am Nervensystem und dessen Reparaturleistungsfähigkeit beeinflussen, sind wahrscheinlich ebenso beteiligt.

Gibt es Beispiele dafür, wie Gene und die Umwelt sich gegenseitig beeinflussen können?

Eine aktuelle Hypothese besagt, dass geringe Sonnenbestrahlung in der Kindheit bei Personen eine Veranlagung für MS schaffen könnte. Diese Veranlagung kann durch herabgesetztes Vitamin D erfolgen, das normalerweise in der Haut durch UV- Strahlung gebildet wird. Vitamin D dämpft bekanntermaßen die Immunreaktionen. Es ist denkbar, dass der genetische Einfluss in diesem Fall durch Varianten des Rezeptorproteins für Vitamin D oder anderer Proteine entstehen könnte, die bei der Bindung von Vitamin D an diesen Rezeptor aktiviert werden. Dies würde zu einer individuellen Abweichung beim Grad der Anpassung des Immunsystems führen, die durch ein bestimmtes Maß an Sonnenbestrahlung und Produktion von Vitamin D erfolgt. Dadurch könnten Unterschiede im genetischen Aufbau dazu beitragen, bei einer einigermaßen gleichen Belastung durch einen Umweltauslöser, wie zum Beispiel geringe Sonnenbestrahlung, bei einer größeren Bevölkerungsgruppe die individuelle Anfälligkeit festzustellen.

Künftige Ausrichtungen für die Genetik der MS
Die Genetik der MS ist kein einfaches Phänomen, das durch die Analyse einiger weniger Personen erklärt werden kann. Angesichts der Wahrscheinlichkeit, dass mehrere Gene beteiligt sind, von denen jedes eine kleine Wirkung bringt und keines kausal bei allen betroffenen Personen beteiligt ist, ist klar, dass Studien mit vielen Tausenden MS-Patienten sowie abgestimmte Kontrollen mit einem ähnlichen ethnischen Hintergrund erforderlich sind, um die Gene für die Anfälligkeit für MS zu entdecken. Die Durchführung solcher Studien erfordert einen enormen Aufwand, der die Anwerbung von Teilnehmern umfasst, die Beurteilung der genetischen Zusammensetzung jedes der vielen Tausenden neu kombinierten Segmente oder Haplotypen, die in jeder Person vorkommen, gefolgt von einer detaillierten statistischen Analyse. Trotz dieser Herausforderungen müssen wir weiterhin versuchen, dieses genetische Puzzle zu lösen, um grundlegende Fortschritte bei unserem Verständnis von MS zu erzielen. Forschungsgruppen in vielen Ländern auf der ganzen Welt arbeiten zu diesem Zweck zusammen.