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Neurale Stammzellen zur Reparatur des Myelins bei MS 2015-04-09T12:43:27+00:00

Gianvito Martino MD, Abteilung für Neurologie und Neurophysiologie, San Raffaele Scientific Institute, Mailand, Italien

Was sind neurale Stammzellen?

Der aller erste Hinweis für das Vorhandensein von Stammzellen geht bis zum Ende des 19. Jahrhunderts zurück. Zu dieser Zeit waren die Wissenschaftler in der Lage, die Hypothese aufzustellen, dass Stammzellen sowohl bei Embryos als auch im Blut vorkommen. Dennoch wurde dem Gedanken, dass Stammzellen im voll ausgebildeten Gehirn vorhanden wären, bis in die frühen 1960er Jahre keine weitere Beachtung geschenkt, als man erstmals Neuronen beobachtete, die aus einer Population sich teilender Zellen entwickelt wurden und daher neurale Stamm-/Vorläuferzellen (NVZ) genannt wurden. Weitere Studien, die Anfang der 1980er Jahre durchgeführt wurden, zeigten, dass NVZ sich selbst erneuernde Zellen sind, die in der Lage sind, zu einer begrenzten Menge an multipotenten Zelltypen in einer Laborumgebung zu führen, und zwar aufgrund ihrer Fähigkeit, sich in die drei wichtigsten Zelltypen des Nervensystems umzuwandeln: Neuronen, Astrozyten und Oligodendrozyten.

Seit der Identifizierung der NVZ sind erfolgreich Protokolle erstellt worden, die darauf abzielen, große Mengen an NVZ in vitro zu erhalten. Diese Harvesting- Protokolle unterstützen die Idee, dass diese Zellen eine Quelle für gebrauchsfertige Zellen zu Transplantationszwecken für praktisch alle Störungen des ZNS darstellen könnten, einschließlich Erkrankungen des Myelins wie MS.

Neurale Stammzellentherapie bei MS – wo stehen wir und wo gehen wir hin?

Durch die Übertragung von NVZ an Nagetiere, die an EAE, dem experimentellen Modell der MS, litten, konnten optimistische Vorergebnisse erzielt werden. Es gibt jedoch noch einige Punkte, die vor eine potentielle Anwendung dieser Therapien bei Menschen mit MS zu berücksichtigen sind:

  • die ideale Herkunft der Stammzellen für eine Transplantation
  • der Verabreichungsweg der Zellen
  • die Integration der transplantierten Zellen in das Zielgewebe.

Herkunft der Stammzellen

Sowohl Embryo-Stammzellen (ES) als auch NVZ könnten den ideale Ursprung der Stammzellen für zellbasierte Therapien bei Erkrankungen des Myelins darstellen. Diese Zellen sind in der Lage, sich in myelinbildende Zellen umzuwandeln und bei einer Transplantation in Tiere mit EAE die Hülle der Markscheide von Nerven, deren Myelin zerstört ist, in vivo wieder aufzubauen. Bei jeder dieser potentiellen Ursprünge gibt es jedoch Komplikationen. Ethische Fragen sind nicht der einzige Grund für Bedenken im Zusammenhang mit ES. Weiterführende Studien haben gezeigt, dass die Zellen dazu neigen, nach der Transplantation Tumore zu bilden. Die Verwendung von NVZ wird durch das Problem erschwert, diese Zellen für eine Transplantation bei MS-Patienten zu gewinnen, ohne dass sie abgestoßen werden. Bisher ist die einzige verfügbare und zuverlässige Quelle für NVZ ein menschlicher Fötus, was das Transplantationsverfahren jedoch erschwert, da der Empfänger eine chronische Immunsuppression benötigen würde, um Komplikationen durch die Unverträglichkeit zwischen den Spenderzellen und den Empfängerzellen zu vermeiden.

Verabreichungsweg der Zellen

Der Verabreichungsweg der Zellen stellt ein weiteres wichtiges Problem der Stammzellentransplantation dar. Während eine direkte Transplantation von Zellen in Läsionen bei Erkrankungen des ZNS hilfreich sein kann, die durch einen einzigen, gut erkennbaren geschädigten Bereich gekennzeichnet sind wie zum Beispiel bei der Parkinson-Krankheit oder einer Verletzung des Rückenmarks, müssen bei Erkrankungen wie MS, zu deren typischen Merkmalen multiple geschädigte Bereiche gehören, alternative Herangehensweisen ermittelt werden. Multiple Zellinjektionen ins Gehirn sind unrealistisch. Einige neuere Experimente haben diese letztgenannte Einschränkung teilwveise überwunden. Beim Tiermodell für MS wurde gezeigt, dass NVZ die meisten Bereiche einer Myelinschädigung erreichen können, wenn sie intravenös (IV) oder in den Kreislauf der Zerebrospinalflüssigkeit (IC) injiziert werden.

Zellintegration

Drei Schritte sind für eine dauerhafte Wiederherstellung der Nervenerregungsleitung notwendig. Transplantierte NVZ müssen sich in Bereiche mit geschädigtem Myelin integrieren, sich in myelinbildende Zellen umwandeln und die geschädigten Nerven wieder mit neu gebildetem Myelin umhüllen. NVZ können sich nach einer Transplantation in vivo in myelinbildende Zellen umwandeln, ihre Fähigkeit zum Wiederaufbau der tatsächlichen komplexen Gehirnarchitektur und zur Bildung ordnungsgemäß funktionierender Zellen, die zu einer langfristigen funktionalen Integration in die Hirnkreisläufe fähig sind, ist jedoch weiterhin nicht bewiesen.

Auf der anderen Seite legen neuere Daten an Tieren mit EAE nahe, dass NVZ trotzdem durch therapeutische Mechanismen wirksam sein können. IV- und IC-Injektionen von NVZ verhindern nachweislich die Schädigung des Myelins durch die Ausübung einer wirksamen entzündungshemmenden Aktivität, die zum Absterben der hämatogenen Entzündungszellen führt, die in das ZNS eindringen und die Myelinscheide schädigen. Diese therapeutische Wirkung – die eine sekundäre Neurodegeneration und irreversible neurologische Schädigung verhindert – beruht nicht auf der Fähigkeit der NVZ, sich in myelinbildende Zellen zu entwickeln. Die Wirkung wird hauptsächlich durch NVZ ausgeübt, die sich nicht umgewandelt haben. Die Studie zeigte sogar, dass weniger als 5-10 Prozent der transplantierten NVZ sich bei den Nagetieren mit EAE, denen Zellen transplantiert wurden, in myelinbildende Zellen umwandelten.

Verwendung von Stammzellen durch die Wissenschaft, um Kenntnisse über MS zu gewinnen

Da die NVZ, die sich im adulten Gehirn befinden, als selbst erneuernde, multipotente Zellen gelten, die in der Lage sind, Hirnläsionen zu reparieren, ist unklar, warum diese Zellen im Laufe der Zeit keine spontane stabile Neubildung der Myelinscheide bei MS fördern können. Experimentelle und humane Vorstudien bei MS weisen darauf hin, dass der Entzündungsprozess, der zur Schädigung der Myelinscheide führt, auch selektive Schäden an endogenen NVZ oder an NVZ verursacht, die bereits im Organismus selbst vorkommen. Der auffälligste Nachweis, der diese Hypothese stützt, ist, dass die große Mehrheit der Hirnläsionen, die bei MS irreversibel fortschreiten, sich innerhalb des periventrikulären Bereichs befindet, demselben Bereich, in dem sich im Erwachsenenalter NVZ ansammeln. Daher kann zumindest teilweise eine Schädigung der NVZ für die mangelnde Erneuerung des Myelins bei MS- Patienten verantwortlich sein. Das Verständnis für die Wechselwirkungen zwischen den Zellen, und wie diese Wechselwirkungen reguliert werden, könnte zu therapeutischen Strategien führen, die darauf abzielen, die Fähigkeit der NVZ zur spontanen Regenerierung bei MS wieder herzustellen.

Die Zukunft der Stammzellenforschung

Vor einer Durchführung kleiner Phase I Sicherheitsstudien mit NVZ bei MS müsste die Wissenschaftsgemeinschaft sich über wichtige Voraussetzungen einig werden, wie zum Beispiel:

  • die Einrichtung gemeinsamer Kriterien zur Patiententeilnahme und Maßstäbe für die Ergebnisse (zum Vergleich von Ergebnissen, etc)
  • die Einrichtung eines gemeinsamen Registers mit transplantierten Patienten
  • die Entwicklung reproduzierbarer und nachvollziehbarer Verfahren zur Produktion von Stammzellen (Herkunft der Zellen, Rückverfolgbarkeit des Spenders, etc.).

Die Zukunft dieser Forschungsarbeiten hängt auch von der Entwicklung von Biomarkern ab, das sind Moleküle, die den Nachweis und die Isolierung eines bestimmten Zelltyps ermöglichen, sowie von MRT- Techniken zur Bewertung der Wirksamkeit/Toxizität transplantierter Zellen. Auch wenn es noch Jahre dauern wird, bevor die neurale Stammzelltherapie eine Routinetherapie bei MS wird, hat ihre sichere und kontrollierte Entwicklung gewiss einen tiefgreifenden Einfluss auf die therapeutische Optionen bei dieser Erkrankung.