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Remyelinisierung, das nächste Behandlungsziel bei MS? 2015-04-09T12:57:15+00:00

Robin J.M. Franklin, Professor für Neurowissenschaft und Direktor der UK MS Society Cambridge Zentrum für Myelinregeneration, Universität Cambridge, Cambridge, UK

Was ist Remyelinisierung?

Das Nervensystem funktioniert dadurch, dass Nervenfasern (Axone) durch elektrische Impulse Informationen zwischen den Nervenzellen (Neuronen) übertragen. Ihre Fähigkeit dazu wird stark durch eine isolierende Hülle gefördert, die um die Nervenfaser gewickelt ist. Diese Hülle besteht aus einer Substanz mit dem Namen Myelin, und im ZNS – dem Gehirn und Rückenmark – wird Myelin durch eine Zelle hergestellt, die als Oligodendrozyt bezeichnet wird. Bei MS sind der Oligodendrozyt und die Myelinscheide, die er herstellt, ein Hauptziel für den Krankheitsprozess. Der Verlust von Oligodendrozyten führt zu einem Rückgang der Myelinscheiden um die Axone – ein Prozess, der als Demyelinisierung bezeichnet wird. Die unmittelbare Folge der Demyelinisierung ist, dass die Axone erheblich weniger leistungsfähig bei der Übertragung von Impulsen werden. Nach einer Demyelinisierung kann es jedoch zu einem spontanen Regenerations- oder Heilungsprozess kommen, bei dem neue Myelinscheiden um die Axone gebildet werden. Dieser Prozess heißt Remyelinisierung oder Myelinreparatur, auch wenn dieser Begriff nahe legt, dass das beschädigte Myelin wieder zusammengeflickt wird – was nicht wirklich passiert – und versetzt die Axone in die Lage, wieder eine wirksame Übertragung von Impulsen aufzunehmen.

Warum ist die Remyelinisierung wichtig?

Eine Remyelinisierung ist die normale Reaktion auf eine Demyelinisierung und wurde vor vielen Jahren erstmals für MS nachgewiesen. Neuere Studien haben gezeigt, dass die Remyelinisierung bei manchen Personen sehr ausgedehnt und umfangreich statt finden kann. Aus Gründen, die derzeit noch lange nicht bekannt sind und wahrscheinlich vielfältiger Natur sind, findet die Remyelinisierung jedoch manchmal unvollständig oder überhaupt nicht statt. Dies bedeutet, dass Axone dauerhaft ohne Myelin bleiben; eine problematische Situation, da sie in diesem Zustand selbst sehr sterbeanfällig sind. Es ist unter MS- Forschern eine weit verbreitete Ansicht, dass der schrittweise Verlust chronisch demyelinierter Axone für die fortschreitende und größtenteils unheilbare Verschlechterung des Zustandes verantwortlich ist, den fast alle MS-Patienten erleben. Die Vorbeugung des Verlusts von Axonen ist daher ein wichtiges therapeutisches Ziel, das hoffentlich die Behandlung von Stadien der Krankheit ermöglichen wird, für die es derzeit keine Behandlung gibt, was die Verschlimmerung verlangsamen oder sogar stoppen wird. Da Myelin für die Gesunderhaltung der Axone anscheinend wichtig ist, sind viele Experten in diesem Bereich der Ansicht, dass die therapeutische Förderung der Remyelinisierung in Situationen, in denen die Axone ihre Funktion eingebüßt haben, vielleicht eine der wirksamsten Möglichkeiten darstellt, den Verlust der Axone zu verhindern. Die Vorbeugung des Verlusts von Axonen wird manchmal als Neuroprotektion bezeichnet.

Wie kann man die Remyelinisierung verbessern?

Da eine Remyelinisierung als spontane Reaktion auf die Demyelinisierung statt finden kann, ist ein Ansatz für ihre therapeutische Verbesserung, die körpereigenen Remyelinisierungsmechanismen zu überzeugen, nicht aufzugeben sondern effektiver zu arbeiten. Das wird manchmal als endogener Ansatz bezeichnet. Ein weiterer Ansatz basiert auf dem Argument, dass aufgrund der Tatsache, dass eine endogene Heilung nicht erfolgreich war, Hilfe von außen nötig sei, die in der Form von transplantierten Zellen gegeben werden kann, welche in der Lage sind, neues Myelin zu bilden. Dies wird manchmal als exogener oder Zelltherapie-Ansatz bezeichnet und wird derzeit von manchen Leuten als besser für seltene genetische Erkrankungen des Myelins als für MS geeignet angesehen. Auch ein dritter, kombinierter Ansatz existiert, bei dem transplantierte (exogene) Zellen genutzt werden, um die endogene Remyelinisierung zu verbessern. Dieser Ansatz steckt noch in den Kinderschuhen, besitzt aber zweifellos großes Potential. Neuere experimentelle Nachweise legen die bemerkenswerte Möglichkeit nahe, dass transplantierte Zellen, die einfach in den Blutkreislauf gebracht werden, nicht nur eine endogene Reparatur fördern, sondern in erster Linie besonders wirksam Schäden vorbeugen, indem sie die schädigende Entzündungsreaktion dämpfen, die für akute MS- Schübe (Rückfälle) charakteristisch ist.

Ein Reiz des endogenen Ansatzes ist, dass er eventuell für medikamentenbasierte Behandlungen offen ist. Für deren Entwicklung muss man wissen, warum keine Remyelinisierung statt findet, so dass die gestörten Aspekte ermittelt und korrigiert werden könne. Dafür ist es jedoch wichtig, zu verstehen, wie die Remyelinisierung funktioniert. Als Vergleich dazu: es ist sehr schwer, einen kaputten Automotor zu reparieren, wenn man nichts über die innere Funktion des Motors weiß.

Wie funktioniert die Remyelinisierung?

Die Remyelinisierung wird durch eine Population von Stammzellen vermittelt, die im gesamten adulten ZNS in Hülle und Fülle verteilt sind. Diese Zellen werden oft als Oligodendrozyten-Vorläuferzellen oder OVZ bezeichnet. Wenn es zur Demyelinisierung kommt, werden alle OVZ in der Nähe mobilisiert. Dieses Ereignis heißt Aktivierung und führt dazu, dass die Zellen ihre Reaktionsfähigkeit auf Faktoren steigern, die durch die Demyelinisierung verursacht werden, was sie dazu bringt, umherzuwandern und sich selbst zu kopieren. Sehr schnell ist der Bereich der Demyelinisierung voller OVZ, ein Prozess, der Rekrutierung genannt wird. Im nächsten Schritt werden diese Zellen zu Ersatz-Oligodendrozyten, die neue Myelinscheiden um die demyelinisierten Axone bilden. Dieser Prozess heißt Differenzierung. Daher ist eine Remyelinisierung das Ergebnis eines zweistufigen Prozesses von OVZ-Rekrutierung und Differenzierung. In den letzten Jahren waren Wissenschaftler damit beschäftigt, die Vielzahl der Faktoren zu identifizieren die an der OVZ-Rekrutierung und Differenzierung beteiligt sind. Einige davon sind Umweltfaktoren, denen die OVZ ausgesetzt sind; andere sind Faktoren innerhalb der OVZ, mit deren Hilfe diese entsprechend auf Umweltfaktoren reagieren können. Auch wenn bereits umfangreiche Erkenntnisse gewonnen wurden, ist offensichtlich, dass noch viele Fragen offen bleiben. Die Anzahl der Faktoren ist sehr groß, und die meisten davon sind in komplexen Netzwerken aktiv, was das vollständige Verstehen des Prozesses ungemein kompliziert macht.

Warum versagt die Remyelinisierung?

Theoretisch kann die Remyelinisierung versagen, weil es zu einer Störung entweder der OVZ-Rekrutierung oder Differenzierung kommt, was entscheiden würde, ob Therapien zur Remyelinisierung sich auf die Bereitstellung von Rekrutierungs- oder Differenzierungsfaktoren stützen müssten. Die Differenzierung scheint der kompliziertere von beiden Prozessen zu sein, und daher derjenige, der am ehesten schief gehen kann. Es ist daher wenig überraschend, dass neuste Beweise zeigen, dass ein weit verbreiteter Grund für das Versagen der Remyelinisierung bei MS- Patienten nicht das Fehlen von OVZ ist (diese sind häufig in Hülle und Fülle vorhanden), sondern das Scheitern der OVZ, sich in remyelinisierenden Oligodendrozyten umzuwandeln.

In welchem Stadium befindet sich die Forschung zum Thema Remyelinisierung?

Da die Remyelinisierung anscheinend im Stadium der Differenzierung versagt, zumindest im Verhältnis der geschädigten Bereich bei einem Teil der Patienten, konzentrieren sich viele Wissenschaftler derzeit darauf, wie die Differenzierung funktioniert und wie sie gefördert werden kann. Es gibt zwei mögliche Erklärungen für das Versagen der Differenzierung, und eine oder beide kann bzw. können möglich sein: die Differenzierung schlägt fehl, weil Faktoren fehlen, die sie verbessern oder Faktoren vorhanden sind, die sie hemmen. Derzeit werden mehrere Möglichkeiten für beide Erklärungen untersucht. Diese Studien haben normalerweise die Form von laborbasierten Studien mit Hilfe verschiedener Tiermodelle und Zellkulturen, sowie Studien an Autopsiegewebe von MS-Patienten, das dank der Einrichtung spezieller MS-Hirnbanken zunehmen besser verfügbar ist. Ein hervorragendes Beispiel ist die von der britischen MS-Gesellschaft finanzierte Hirnbank am Imperial College in London. Die Ergebnisse aus diesen beiden Studienarten liefern sich gegenseitig Informationen – das Autopsiegewebe führt zu den Laborstudien, und die Laborstudie gibt Hinweise darauf, was man voraussichtlich im Autopsiematerial finden könnte. Diese Arbeit schreitet an vielen Fronten fort, mit einer wachsenden Zahl an Forschern und Forschungsgruppen.

Zwar werden derzeit patientenbasierte Studien durchgeführt, um Methoden festzulegen, um eine verbesserte Remyelinisierung bei Patienten zu überwachen und zu bewerten, jedoch besteht die Forschung zum Thema Remyelinisierung derzeit immer noch aus hauptsächlich laborbasierten Bestrebungen. Dies ist angesichts der Komplexität des Problems unvermeidlich, und man muss daran denken, dass es derzeit nur sehr wenige Behandlungsmöglichkeiten gibt, um den Regenerationsprozess für Gewebe im Körper zu fördern, ganz zu schweigen vom ZNS. Dennoch sind angesichts des Tempos und der Eigendynamik, die dieser wichtige Forschungsbereich in den letzten Jahren entwickelt hat, die beteiligten Wissenschaftler und Kliniker optimistisch, dass in Zukunft die Verfügbarkeit von Remyelinisierungstherapien einen erheblichen Einfluss auf die Behandlung von MS haben wird.